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Studienlage von Melissenextrakt-Creme zur Behandlung von rezidivierendem Herpes labialis

 

Der Wirkmechanismus des Melissenextraktes

 

Der Melissenextrakt wird aus den Blättern der Zitronenmelisse (Melissa officinalis L.) gewonnen. Dieser Extrakt wirkt virustatisch gegen Herpes-simplex-Viren [15–17]. Als hauptsächlich antiviral wirksamer Inhaltsstoff gilt die Rosmarinsäure [18]. Für die Anwendung von Melissenextrakt wurde in vitro gezeigt, dass die Adsorption von HSV-1 und HSV-2 Viren an den Zielzellen inhibiert wird. Der für die Adsorption verantwortliche Rezeptor wird blockiert und damit wird eine Viruspenetration in die Zelle verhindert [4, 15]. Besonders der wässrige Extrakt weist eine hohe antivirale Aktivität auf [18]. Die frühe Applikation von Melissenextrakt-Creme bei Auftreten der Prodrome hat sich als besonders effektiv herausgestellt [14].

 

Mittlerweile wurden HSV-Stämme entdeckt, die gegenüber den häufig verwendeten Nukleosid-Analoga Aciclovir und Pencivir Resistenzen aufwiesen [19]. Melissenextrakt zeigte auch bei einem Aciclovir-resistenten HSV-1-Stamm eine Inhibition der HSV–1 [18]. Die Verlängerung der Zeitabstände zwischen den Ausbruchsphasen durch die Anwendung von Melissenextrakt wird derzeit noch diskutiert [14].

1. Studienlage von Melissenextrakt-Creme zur Behandlung von rezidivierendem Herpes Labialis

 

Wie wirksam ist Melissenextrakt?

 

Die Studienlage - bisweilen ältere und wenig aussagekräftige Studien

 

Zur Beurteilung der Studienlage von Melissenextrakt-Creme bei Herpes-labialis-Infektionen wurde nach Informationen in den Fachdatenbanken Pubmed, der Cochrane library, diversen nationalen sowie internationalen Leitlinienregistern und Studienregistern gesucht (Stand: 20.02.2020).

Offizielle Leitlinien zur Behandlung des Herpes simplex haben wir nicht gefunden. Insgesamt wurden Reviews zur Behandlung des Herpes simplex oder auch zu Melissa officinalis und ihren therapeutischen Anwendungen ermittelt. Studien, in denen die Wirksamkeit des Melissenextraktes in vitro nachgewiesen wurde, sind ebenfalls vorhanden. Insgesamt liegen nicht viele und wenig aktuelle Nachweise der therapeutischen Anwendung von Melissenextrakt-Creme bei Herpes-Infektionen vor. Qualitativ betrachtet, wird in den verfügbaren Studien jedoch über eine Wirksamkeit des Extraktes bei rezidivierendem Herpes labialis berichtet.

 

Die Studienauswahl

 

Es wurden drei klinische Studien identifiziert, die sich auf die Anwendung von Melissenextrakt bei Herpes-Infektionen fokussierten. Die Studien waren doppelblind, eine der Studien multizentrisch, zwei der Studien zusätzlich randomisiert und Placebo-kontrolliert [4, 14, 15]. In diesem Newsletter wird eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie (RCT) näher beleuchtet. Diese wurde ausgewählt, da sie die aktuellste war und nur Patienten mit rezidivierenden Herpes labialis und nicht Herpes genitalis eingeschlossen wurden. Weiterhin gab es eine Kontroll-Gruppe mit Placebo-Anwendung. Die Beurteilung dieser Studie erfolgte anhand des CONSORT – Statements (Consolidated Standards of Reporting Trials) [20, 21] und wird in der folgenden Tabelle vorgestellt. Das CONSORT-Statement ist eine Leitlinie zur Berichterstattung von RCTs. Diese Leitlinie kann aber im Umkehrschluss auch dazu verwendet werden, die Qualität der Berichterstattung von RCTs zu überprüfen.

Vorstellung der doppelblind, Placebo – kontrollierten, randomisierten Studie von Koytchev, R.; Alken, R. G.; Dundarov, S. aus dem Jahr 1999

Kategorie       Ergebnis Von den Newsletter-Autoren aus der RCT [14] erarbeitete Antworten
Bewertung der Studie, modifiziert nach dem CONSORT – Statement [20, 21]
Studienziel
Werden ein spezifisches Studienziel oder eine Hypothese vorgestellt?       Ja. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Melissenextrakt- gegen eine Placebo-Creme bei Patienten mit einem akuten Ausbruch mit rezidivierendem Lippenherpes getestet.
Methodenqualität
Werden das verwendete Studiendesign und die Umsetzung näher erläutert?    Teilweise Ja.   

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie, die zwischen dem 30. September 1996 und dem 18. November 1996 durchgeführt wurde. Jeder Teilnehmer wurde an insgesamt 5 Tagen untersucht.

Angaben zur Rekrutierungsphase, einer zufälligen Verteilung, dem genauen Durchführungsort sowie zur Art der Randomisierung und Verblindung sind in dieser Publikation nicht enthalten und damit nicht bewertbar. Ebenfalls kann anhand der Informationen in der Publikation nicht abschließend beurteilt werden, ob eine zuverlässige Verblindung erfolgt ist. Weiterhin gab es keine Angaben dazu, ob ein Erkennen der Prüfmedikation beispielsweise anhand des Geruchs durch entsprechende Maßnahmen ausgeschlossen wurde.

Liegt eine genaue Beschreibung der Studienpopulation vor?     Teilweise Ja.  

Einschlusskriterien:

  • Kaukasier
  • diagnostizierter, rezidivierender Lippenherpes mit mindestens 4 Episoden pro Jahr und den typischen Frühsymptomen (z.B. Jucken)
  • derzeitiger akuter Lippenherpes Ausbruch an Lippe und/oder perioralen Haut


Insgesamt 66 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien, hielten sich an das Studienprotokoll und wurden in die Studienauswertung eingeschlossen. Ursprünglich erfüllten 120 Patienten die Einschlusskriterien.

 

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eine begleitende lokale oder systemische antiherpetische, antivirale oder immunsuppressive Therapie erhielten, wurden von dieser Studie ausgeschlossen.

In dieser Publikation wird nicht erklärt, aus welchen Gründen nur 66 von den ursprünglich 120 Studienteilnehmern sich letztendlich an das Studienprotokoll hielten und analysiert wurden. Man kann spekulieren, dass es nur bei 66 von den 120 Studienteilnehmern zu einem tatsächlichen Herpes-labialis-Ausbruch kam oder Patienten sich nicht an das Studienprotokoll hielten. An dieser Stelle fehlen eindeutige Informationen.

 

Insgesamt befanden sich 34 Patienten der Verum-Gruppe und 32 Patienten der Kontroll- beziehungsweise der Placebo-Gruppe.

In der Powerberechnung der Publikation wird darauf verwiesen, dass eine Teilnehmerzahl von 33 Patienten pro Studienarm benötigt wird, um einen statistisch signifikanten Unterschied bei dem primären Endpunkt mit einer Testschärfe (Power) von 0,8 beweisen zu können. Nähere Informationen zur Berechnung der Stichprobengröße sind in der Publikation allerdings nicht aufgeführt.

Liegt eine genaue Beschreibung der Intervention vor, so dass eine Wiederholung der Studie möglich wäre? Ja.

Die Intervention bestand in der Anwendung der Prüfmedikation bei einem Herpes-labialis-Ausbruch an der Lippe oder der perioralen Haut und der begleitenden Untersuchung von festgelegten Zielkriterien. Jeder Patient wurde insgesamt 5-mal ärztlich untersucht. Beim ersten Arztbesuch wurde die Eignung der Patienten festgestellt. Den Studienteilnehmern wurde anschließend die Prüfmedikation ausgehändigt mit der Anweisung, diese spätestens 4 Stunden nach dem Eintreten der Prodrome anzuwenden. Die Studienärzte sollten innerhalb der ersten 24 Stunden nach Eintreten der Prodrome kontaktiert werden.

 

Die weiteren Arztbesuche fanden an Tag 1, 2, 3 und 5 nach dem Eintreten der Prodrome statt. Während der Arztbesuche wurden die Symptome anhand eines Symptom Scores ( DSi siehe prim. Endpunkt) erhoben. Zudem wurden die Teilnehmer hinsichtlich Ihrer Beschwerden und der Effektivität der Prüfmedikation befragt.

Eine Wiederholung dieser Intervention wäre anhand der Beschreibung in der Publikation möglich gewesen.

Sind primäre und sekundäre Endpunkte sowie die Zeitpunkte der Erhebung definiert? Ja.

Der primäre Endpunkt dieser Studie ist: der daily score of herpetic symptoms (DS2) am 2. Tag der Studie.

Dieser DS2 setzt sich aus der Summe der von den Patienten bewerteten Schweregrade von den Symptomen: ,,Beschwerden“, ,,Blasen“ und ,, die Größe der betroffenen Fläche“ zusammen. Die drei Symptome  wurden mithilfe von vier  Antwortmöglichkeiten charakterisiert. Insgesamt konnten zwischen 0-bis-9 Punkte beim der DS2 Analyse vergeben werden.

 

Der sekundäre Endpunkt war der daily score of herpetic symptoms (DSi) über den Studienzeitraum von fünf Tagen.

Sind die verwendeten statistischen Methoden begründet? Ja. Die angewendeten statistischen Methoden scheinen für die vorliegenden Fragestellungen begründet zu sein. Zu den verwendeten statistischen Methoden gehören unter anderem der t-Test, Kendall’s tau c-Test und der Fischer exakt Test.
Ergebnisse
Studienergebnisse: Primärer und Sekundärer Endpunkt -

Primärer Endpunkt:

Punktestand der Lippenherpessymptome an Tag 2.

(daily score of herpetic symptoms DS2)

Der primäre Endpunkt ist die Ausprägung bestimmter Symptome und allgemeiner Beschwerden am 2ten Tag eines Lippenherpes-Ausbruchs. Diese wurden mithilfe einer kombinierten Punkteskala dargestellt. In dieser Punkteskala wurden die Beschwerden, die Blasenanzahl und die Größe der betroffenen Fläche erfasst.

Mittelwerte der Ergebnisse:

Verum: 4,03 ( SEM ± 0,33) Punkte

Placebo: 4,94 ( SEM ± 0,40) Punkte

Bei den in den Klammern angegebenen Werten handelt es sich um den Standardfehler des Mittelwerts ( SEM: standard error of the mean.) Die Ergebnisse zwischen Verum und Placebo zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied (p- Wert 0,042; t-Test)

 

Sekundärer Endpunkt: DSi:

Der sekundäre Endpunkt ist die Ausprägung bestimmter Symptome und allgemeiner Beschwerden über einen Zeitraum von 5 Tagen während eines Lippenherpes-Ausbruchs. Diese wurden mit der oben beschriebenen Punkteskala dargestellt.

Mittelwerte der Ergebnisse:

(über den Gesamtzeitraum von 5 Tagen)

Verum: 13,3 (± 0,96) Punkte

Placebo: 14,9 (±1,24) Punkte

Es ist wurde kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt (p- Wert 0,16; t-test).

Die Studienautoren legen nahe, dass der primäre Endpunkt der Studie als robust einzuschätzen sei, da er in anderen Studien mit Aciclovir gegen Placebo bereits eingesetzt wurde [14].

 

Weitere sekundäre Endpunkte:

Bei der Bewertung der Effektivität der Prüfmedikation durch den Patienten bewerteten 6 Patienten der Placebo-Gruppe die Prüfmedikation als ineffektiv. 1 Patient der Verum-Gruppe bewertete die Prüfmedikation als ineffektiv.

Die Ergebnisse fielen zu Gunsten der Verum-Gruppe aus, waren aber nicht statistisch signifikant. Ebenfalls nicht statistisch signifikant fiel die Analyse der einzelnen Symptome aus.

Ist die Darstellung der Basisdaten erfolgt? Teilweise Ja.

Die Basisdaten der Verum- und Kontrollgruppe werden in der Publikation beschrieben. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse in Form von einer Tabelle fehlt allerdings.

 

Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Alter, Geschlecht, Schwere des letzten Herpes Ausbruchs und der symptomfreien Zeit festgestellt.

Zusätzliche Informationen
Ist der Zugriff auf Primärdaten (Rohdaten) möglich? Nein. Die Rohdaten der Studie sind nicht in Primärdatenbanken publiziert.
Finanzierungslage der Studie Diese Studie wurde durch Lomapharm® (Rudolf Lohmann GmbH KG) finanziert.

2. Die Ergebnisse dieser Studie – Erkenntnisse für die Beratung

 

Der primäre Endpunkt wurde erreicht - leichte Besserung der Beschwerden an Tag 2

 

Mithilfe dieser Studie wurden hauptsächlich die Beschwerden, die Blasenanzahl und die Größe der betroffenen Fläche anhand einer Punkteskala am zweiten Tag (primärer Endpunkt) und über einen Zeitraum von 5 Tagen (sekundärer Endpunkt) bei einem spontanem Lippenherpes-Ausbruch untersucht. Insgesamt demonstriert diese Studie, dass die Intensität der Symptome an Tag 2 verringert werden konnte. Der primäre Endpunkt: Punktestand des Daily Symptom Score an Tag 2 zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied in der Anwendung von Melissenextrakt-Creme gegenüber Placebo am Tag 2 der Therapie (p=0,042). Dieser ist jedoch quantitativ nicht besonders ausgeprägt. Die  Studienautoren berichten selbst, einen größeren Unterschied in der Anwendung für den primären Endpunkt an Tag 2 und über den Behandlungszeitraum von 5 Tagen erwartet zu haben. Über diesen Zeitraum wurde ebenfalls eine stärkere Besserung der Symptome in der Verum-Gruppe beobachtet. Dieses Ergebnis war jedoch nicht statistisch signifikant. Als mögliche Ursachen für das limitierte Ergebnis werden die beiden unterschiedlichen Studiengruppen genannt, sowie mögliche Pflegeeffekte der Cremegrundlage [14].

 

Unterschiede in den Merkmalen beider Studiengruppen wie beispielsweise Geschlecht und Alter schienen ähnlich ausgeprägt zu sein. Differenzen innerhalb beider Studiengruppen waren nicht statistisch signifikant. Die untersuchte Studienpopulation schien einer Alltagspopulation entsprochen zu haben. Daher lassen sich die Studienergebnisse vermutlich auf den Apothekenalltag übertragen.

 

Die Studienmethodik - wichtige Angaben fehlen

 

Die in der Tabelle aufgeführten Kriterien sprechen unter dem Vorbehalt einiger qualitativer Limitationen der Studie für die Anwendung der Melissenextrakt-Creme bei rezidivierendem Herpes labialis. Insgesamt ist die dargelegte Studienmethodik nachvollziehbar.

Um die Effektivität der Melissenextrakt-Creme besser beurteilen zu können, wären weitere Untersuchungen mit höheren Teilnehmerzahlen notwendig. Da diese Studie von dem damaligen Anbieter finanziert wurde, kann ein Finanzierungsbias nicht ausgeschlossen werden. Die Beschreibung der durchgeführten Randomisierung, Zuteilung und Verblindung ist in der Publikation nicht erfolgt. Aufgrund der fehlenden Informationen können möglicherweise weitere systematische Störgrößen wie Performance-, Detektions-, sowie Selektionsbias vorliegen. Die Beschreibung der Aufbereitung der Prüf- und Placebomedikation hinsichtlich Geruch und Geschmack wird nicht erläutert.  Es bleibt daher ungeklärt, ob das Erkennen der Gruppenzuteilung verhindert werden konnte. In den Einschlusskriterien der Studie wurde keine Altersgrenze festgelegt. Die Durchführung erfolgte letztendlich an volljährigen Personen (>18 Jahre). Das Arzneimittel ist allerdings für Kinder ab 1 Jahr zugelassen. Information zu Behandlungserfolgen und Verträglichkeit der unter 18jährigen wäre daher von großem Interesse.


Erkenntnisse für die Beratung – Melissenextrakt als Standardtherapeutikum?

 

Anhand der Studie wurde demonstriert, dass bei frühzeitiger Anwendung von Melissenextrakt bei Patienten mit wiederholten Herpes-labialis-Ausbrüchen eine Linderung der Beschwerden erreicht wurde. Für die Anwendung von Melissenextrakt-Creme in der Selbstmedikation sprechen verschiedene Aspekte.

In klinischen und In-vitro-Studien wurde die virustatische Wirkung und Linderung der Beschwerden durch Melissenextrakt-Creme nachgewiesen [1, 18]. Im Gegensatz zu den Nukleosid-Analoga wurde bisher keine Resistenzentwicklung der HSV-1 bei Melissenextrakt-Creme beobachtet [19]. Dies könnte besonders für immunsupprimierte Patienten von Bedeutung sein. Neben einer systemischen Therapie könnte eine äußerliche Behandlung mit Melissenextrakt-Creme in Betracht gezogen werden [18].

 

Die betrachteten Studienergebnisse lassen sich mit Untersuchungen von 5 % Aciclovir-Creme gegen Placebo bei ähnlichen Patientenkollektiven vergleichen [22, 23]. In der Studie von Fiddian et al. wurde die Zeit der Ulzera- bzw. Krustenbildung, das sowie die Zeit der vollständigen, lokalen Heilung gemessen. Diese Parameter fielen in der Verum-Gruppe statistisch signifikant kürzer (p=0,05) aus. Weitere Endpunkte wie das Auftreten und die Dauer von Juckreiz und die Gesamtdauer aller Symptome wurden nicht statistisch signifikant beeinflusst (p=0,05). Insgesamt wurde bei frühzeitiger Anwendung in der Aciclovir-Gruppe eine Verbesserung der Beschwerden innerhalb kürzerer Zeit erreicht als in der Placebo-Gruppe.

 

Das Nebenwirkungsprofil von Melissenextrakt-Creme beeinhaltet Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Exantheme und Hautrötungen [12, 15], die bei pflanzlichen Präparaten üblich sind. Bei den Anwendungsgruppen gibt es geringe Einschränkungen. Die Anwendung kann bereits bei Kindern ab 1 Jahr sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit erfolgen. Zusammenfassend kann Melissenextrakt-Creme als Alternative zu Aciclovir-Creme bei rezidivirendem Lippenherpes in der Selbstmedikation in Betracht gezogen werden.

Fazit für die Praxis

Lippenherpes (Herpes labialis) wird überwiegend durch eine Infektion mit Herpes-simplex-1-Viren verursacht. Melissenextrakt-Creme kann zur Behandlung des rezidivierendem Herpes labialis bei Kindern und Erwachsenen ab 1 Jahr angewendet werden. Die Anwendung erfolgt möglichst früh bei Auftreten der typischen Vorzeichen (Prodrome). Die Creme wird 2-bis-4 mal täglich bis zu 10 Tage nach der Besserung der Beschwerden angewendet. Die Anwendung kann laut Hersteller während der Schwangerschaft, Stillzeit und bei Kindern ab 1 Jahr erfolgen. Das Nebenwirkungsprofil von Melissenextrakt-Creme enthält die üblichen möglichen Überempfindlichkeitsreaktionen. Resistenzen gegenüber Melissenextrakt sind bisher nicht bekannt. 

 

In der hier bewerteten Studie [14] wurde untersucht, wie sich die frühzeitige Anwendung von Melissenextrakt-Creme bei einem rezidivierendem Lippenherpes-Ausbruch auswirkt. Hierzu wurden bei insgesamt 66 Patienten die allgemeinen Beschwerden, die Blasenanzahl und die Größe der betroffenen Fläche in Form von einer Punkteskala an Tag 2 des Ausbruchs (primärer Endpunkt) und über einen Zeitraum von 5 Tagen (sekundärer Endpunkt) betrachtet. Die Ergebnisse lassen auf einen zwar schwachen, aber statistisch signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt zugunsten der Melissenextrakt-Creme gegenüber Placebo-Creme schließen. Der sekundäre Endpunkt bestand aus den allgemeinen Beschwerden, die Blasenanzahl und die Größe der betroffenen Fläche in Form von einer Punkteskala über einen Zeitraum von fünf Tagen. Hier zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Verum und der Placebo-Gruppe. Insgesamt jedoch wurde eine leichte Besserung der Symptome hinsichtlich Beschwerden, Blasenanzahl sowie betroffene Fläche bei Lippenherpes in der Anfangsphase des Ausbruchs durch Melissenextrakt-Creme erreicht. Die vorliegenden Studienergebnisse ähneln denen von Aciclovir-Creme gegen eine Placebo-Creme bei Patienten mit rezidivierendem Lippenherpes.

 

Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich unter Vorbehalt auf den Apothekenalltag übertragen.

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EVInews Nr. 42 vom 14. April 2020